一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，属于精细化工合成方法技术领域。它以结构如式（Ⅰ）所示的泼尼松龙为原料，在如式（Ⅱ）所示的双子表面活性剂作用下进行脱水反应生成双键化合物，然后加入过氧化氢水溶液进一步反应，反应结束后再加水进行水解，得到目的产物16α-羟基泼尼松龙，所述的双子表面活性剂为二苯甲烷双子表面活性剂。本发明通过将双子表面活性剂同时作为反应介质和催化剂，在反应结束后，可以回收并重复利用，工艺简单、后处理方便，得到的产品产能高、效率好、三废少，收率高达85%以上，双子表面活性剂可重复使用，是经济实用的绿色环保技术，适于推广应用。
1.一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其结构如式（Ⅲ）所示，其特征在于以结构如式（Ⅰ）所示的泼尼松龙为原料，在如式（Ⅱ）所示的双子表面活性剂作用下进行脱水反应生成双键化合物，然后加入过氧化氢水溶液进一步反应，反应结束后再加水进行水解，得到目的产物16α-羟基泼尼松龙，所述的双子表面活性剂为二苯甲烷双子表面活性剂，具体步骤如下：将泼尼松龙加到二苯甲烷双子表面活性剂中，在100～150℃下进行脱水反应，TLC跟踪至原料泼尼松龙点消失结束反应，并冷却至室温后加入过氧化氢水溶液，在10～60℃下氧化反应5～50xa0h，保温下再加入水进一步水解，TLC跟踪反应进程，反应结束后所得反应液经后处理得到16α-羟基泼尼松龙产品，所述的泼尼松龙和二苯甲烷双子表面活性剂的投料质量比为1：8～15，水解用的水加入量为泼尼松龙质量的40～60倍，后处理采用如下步骤：反应液先用甲苯萃取，得到的萃余相备用，萃取相甲苯层用蒸馏水洗涤后用无水硫酸镁干燥甲苯层，减压蒸除甲苯，得到16α-羟基泼尼松龙产品，ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="180"/>xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="215"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="180"/>（Ⅲ）xa0。
2.根据权利要求1所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的泼尼松龙和二苯甲烷双子表面活性剂的投料质量比为1：10。
3.根据权利要求1所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的过氧化氢水溶液质量浓度为30～70%，泼尼松龙与过氧化氢水溶液中的过氧化氢摩尔比为1：1～10。
4.根据权利要求3所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的泼尼松龙与过氧化氢水溶液中的过氧化氢摩尔比为1：3～5。
5.根据权利要求1所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的脱水反应温度为120～130℃，氧化反应和水解反应温度均为50～60℃，加入过氧化氢水溶液反应时间为20～40小时。
6.根据权利要求1所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于TLC跟踪监测所用的展开剂为体积比为5∶5的环己烷和丙酮混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于萃余相为含二苯甲烷双子表面活性剂的混合液，能直接加入反应体系用于反应，重复使用次数3～5次后，用水洗涤、二氯甲烷萃取、干燥浓缩后再重复使用。技术领域
本发明属于精细化工合成方法技术领域，具体涉及一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法。
背景技术
16α-羟基泼尼松龙是一种治疗哮喘病的药物-环索奈德的重要中间体。目前报道的16α-羟基泼尼松龙的合成方法都是以泼尼松龙为原料，与原乙酸三乙酯在对甲苯磺酸吡啶盐催化作用下成环，弱酸性条件下选择性开环得乙酰化物，再在碱性条件下与乙酐反应生成二乙酰化物后，醋酸钾存在下加热脱去一分子的醋酸得（11β）-羟基-21-乙酰氧基-1,4,xa016-孕甾三烯-3,20-二酮化合物。将此化合物在高锰酸钾作用下选择性双羟基化，氢氧化钠的存在下脱乙酰化得产物16α-羟基泼尼松龙。在已有的合成路线中，合成步骤长，产品后处理复杂。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题,本发明目的在于提供一种利用双子表面活性剂同时作为反应介质和催化剂合成16α-羟基泼尼松龙的方法，该技术易操作，产能高，效率好，三废少，后处理方便，双子表面活性剂可重复使用，具有经济实用的特点。所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其结构如式（Ⅲ）所示，其特征在于以结构如式（Ⅰ）所示的泼尼松龙为原料，在如式（Ⅱ）所示的双子表面活性剂作用下进行脱水反应生成双键化合物，然后加入过氧化氢水溶液进一步反应，反应结束后再加水进行水解，得到目的产物16α-羟基泼尼松龙，所述的双子表面活性剂为二苯甲烷双子表面活性剂，ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="180"/>xa0xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="215"/>xa0xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="180"/>(Ⅲ)xa0。所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的合成方法如下：将泼尼松龙加到二苯甲烷双子表面活性剂中，在100～150℃下进行脱水反应，TLC跟踪至原料泼尼松龙点消失结束反应，并冷却至室温后加入过氧化氢水溶液，在10～60℃下氧化反应5～50xa0h，保温下再加入水进一步水解，TLC跟踪反应进程，反应结束后所得反应液经后处理得到16α-羟基泼尼松龙产品。所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的泼尼松龙和二苯甲烷双子表面活性剂的投料质量比为1xa0：1～20，优选为1：8～15，最优为1：10。所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的过氧化氢水溶液质量浓度为30～70%，泼尼松龙与过氧化氢水溶液中的过氧化氢摩尔比为1：1～10，优选为1：3～5。所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于水解用的水加入量为泼尼松龙质量的40～60倍。所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于后处理采用如下步骤：反应液先用甲苯萃取，得到的萃余相备用，萃取相甲苯层用蒸馏水洗涤后用无水硫酸镁干燥甲苯层，减压蒸除甲苯，得到16α-羟基泼尼松龙产品。所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的脱水反应温度为120～130℃，氧化反应和水解反应温度均为50～60℃，加入过氧化氢水溶液反应时间为20～40小时。所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于TLC跟踪监测所用的展开剂为体积比为5∶5的环己烷和丙酮混合溶剂。所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于萃余相为含二苯甲烷双子表面活性剂的混合液，能直接加入反应体系用于反应，重复使用次数3～5次后，用水洗涤、二氯甲烷萃取、干燥浓缩后再重复使用。所述的一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其特征在于所述的二苯甲烷双子表面活性剂由以下步骤制得：1）烷基化xa0在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗、HCl气体通入装置的四口反应瓶中加入二苯甲烷和催化剂无水AlC1₃，充分搅拌使催化剂分散均匀后通入HCl气体，控温至45-50℃，在20-30min滴加烯烃，再逐渐升温度升至70℃，保温反应8h，再水洗至中性除去催化剂后，得到烷基化产物氯磺酸，所述的烯烃与二苯甲烷的摩尔比为2:1，无水AlC1₃投料量为二苯甲烷质量的8.8-9%；2）磺化xa0xa0在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗、HCl气体吸收装置的四口反应瓶中加入步骤1）得到的烷基化产物，在强烈搅拌下l小时内逐滴加入氯磺酸，滴完后在20-25℃反应2小时，使烷基化产物充分磺化后，静置使生成的HCl排出，得到磺化产物，所述的烷基化产物与氯磺酸的摩尔比为2:1；3）中和反应xa0xa0将磺化产物加入装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，用水浴锅控制反应温度在35～40℃,缓慢滴加15%氢氧化钠溶液,调节体系pH值为7～8，使磺酸全部生成磺酸钠，即得二苯甲烷双子表面活性剂。通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：1）本发明的双子表面活性剂制备方法简单，在本发明它同时作为反应介质和催化剂，在反应结束后，可以回收并重复利用，简单了操作工艺，而且减少了环境污染，降低了成本；2）本发明的反应液用甲苯萃取，甲苯层减压蒸除甲苯得到16α-羟基泼尼松龙产品，萃余相为含双子表面活性剂的混合液，可直接加入反应体系用于反应，重复使用3～5次后，再用水洗涤，二氯甲烷萃取，干燥浓缩后又可重复使用，活性与新双子表面活性剂相同；3）本发明反应工艺简单、后处理方便，得到的产品产能高、纯度高、效率好、三废少，收率高达85%以上，双子表面活性剂可重复使用，是经济实用的绿色环保技术，适于推广应用；xa04）本发明的产品16α-羟基泼尼松龙Mp：238～241xa0℃，其结构经氢谱认证：H¹xa0NMRδ:xa00.98(s,xa03H)xa01.49xa0(s,xa03H)，4.24-4.68(dd,xa02H,xa0Jxa0=xa020.1，Hz)，4.50xa0(d,xa01H,xa0Jxa0=xa02.5Hz)，5.08xa0(d,xa01H,xa0J=xa08.2Hz)，6.03xa0(s,xa03H)，6.28xa0(d,xa01H,xa09.3xa0Hz)，7.25xa0(d,xa01H,xa0J=xa010.1xa0Hz)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。本发明的16α-羟基泼尼松龙，其合成方法如下：将泼尼松龙加到二苯甲烷双子表面活性剂中，在100～150℃下进行脱水反应，TLC跟踪至原料泼尼松龙点消失结束反应，并冷却至室温后加入质量浓度为30-70%的过氧化氢水溶液，在10～60℃下氧化反应5～50h，保温下再加入水进一步水解，TLC跟踪反应进程，反应结束后得到的反应液先用甲苯萃取，得到的萃余相备用，萃取相甲苯层用蒸馏水洗涤后用无水硫酸镁干燥甲苯层，减压蒸除甲苯，得到16α-羟基泼尼松龙产品，其中泼尼松龙和二苯甲烷双子表面活性剂的投料质量比为1xa0：1～20，优选为1：8～15，最优为1：10；泼尼松龙与过氧化氢水溶液中的过氧化氢摩尔比为1：1～10，优选为1：3～5；水解用的水加入量为泼尼松龙质量的40～60倍；脱水反应温度优选为120～130℃，氧化反应和水解反应优选温度均为50～60℃，加入过氧化氢水溶液反应时间优选为20～40小时；TLC跟踪监测所用的展开剂为体积比为5∶5的环己烷和丙酮混合溶剂；本发明甲烷萃取产物时，得到的萃余相为含二苯甲烷双子表面活性剂的混合液，能直接加入反应体系用于反应，重复使用次数3～5次后，用水洗涤、二氯甲烷萃取、干燥浓缩后再重复使用。本发明以下的实施例中所用的过氧化氢以质量浓度30%的过氧化氢水溶液的形式加入，实施例中涉及到的质量和物质的量均以过氧化氢本身计，理论上以质量浓度为30%-70%任一浓度的过氧化氢水溶液代替质量浓度30%的过氧化氢水溶液，均能取得同样的技术效果。实施例1：二苯甲烷双子表面活性剂的制备1）在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗、HCl气体通入装置的四口反应瓶中加入33.6g二苯甲烷，加入3g催化剂无水AlC1₃充分搅拌分散均匀，通入HCl气体，保温在45-50℃，滴加物质的量为二苯甲烷2倍的烯烃，控制在20-30min滴加完，然后逐渐将反应温度升至70℃，保温反应8h，水洗至中性，除去体系中的催化剂得烷基化产物；2）在装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗、HCl气体吸收装置的四口反应瓶中，加入步骤1）得到的烷基化产物，在强烈搅拌下逐滴加摩尔数为烷基化产物0.5倍的氯磺酸，滴加时间为lh，控温在20-25℃反应2小时，使烷基化产物充分磺化后，把产物放置数小时，使生成的HCl尽可能的排出即可；3）中和反应xa0xa0将步骤2）的磺化产物加入装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的四口反应瓶中，用水浴锅控制反应温度在35～40℃,用滴液漏斗将15%氢氧化钠溶液缓慢加入至pH值为7～8，使磺酸全部生成磺酸钠，即定量得到二苯甲烷双子表面活性剂，备用。实施例2xa016α-羟基泼尼松龙的制备将泼尼松龙xa00.1g(2.77×10^-4xa0mol)和二苯甲烷双子表面活性剂1gxa0加入反应瓶中，保持温度在120℃进行脱水反应，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，冷却至室温，加入过氧化氢0.028gxa0(8.31×10^-4xa0mol)，在50℃下反应20小时，再加入5毫升水，薄层板（以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂）跟踪反应结束后，加入用3×5mL甲苯萃取，萃余液合并回收利用，合并萃取液，用3×5xa0mLxa0蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得到如式(Ⅲ)所示的16α-羟基泼尼松龙产品0.093g，收率为93%。Mp：238～241xa0℃。H¹xa0NMRδ:xa00.98(s,xa03H)xa01.49xa0(s,xa03H)，4.24-4.68(dd,xa02H,xa0Jxa0=xa020.1，Hz)，4.50xa0(d,xa01H,xa0Jxa0=xa02.5Hz)，5.08xa0(d,xa01H,xa0J=xa08.2Hz)，6.03xa0(s,xa03H)，6.28xa0(d,xa01H,xa09.3xa0Hz)，7.25xa0(d,xa01H,xa0J=xa010.1xa0Hz)。实施例3xa0将泼尼松龙0.1g(2.77×10^-4xa0mol)和实施例2得到的含二苯甲烷双子表面活性剂的萃余液和新二苯甲烷双子表面活性剂共2g加入反应瓶中，保持温度在150℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，然后，冷却至室温，加入过氧化氢0.009gxa0(2.77×10^-4xa0mol)，在50℃下反应10小时，再加入6毫升水，薄层板（以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂）跟踪反应结束后，加入用3×5mL甲苯萃取，萃余液蒸干回收备用，合并萃取液，用3×5xa0mLxa0蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得到如式(Ⅲ)所示的16α-羟基泼尼松龙产品0.088g，收率为88%。实施例4xa0将泼尼松龙0.1g(2.77×10^-4xa0mol)和实施3得到的含二苯甲烷双子表面活性剂0.1g的萃余液加入反应瓶中，保持温度在130℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，然后，冷却至室温，加入过氧化氢0.09gxa0(27.7×10^-4xa0mol)，在10℃下反应50小时，再加入4毫升水，薄层板（以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂）跟踪反应结束后，加入用3×5mL甲苯萃取，萃余液蒸干回收备用，合并萃取液，用3×5xa0mLxa0蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得到如式(Ⅲ)所示的16α-羟基泼尼松龙产品0.085g，收率为85%。实施例5xa0将泼尼松龙0.1g(2.77×10^-4xa0mol)和实施例2和实施例3得到的二苯甲烷双子表面活性剂1.5gxa0加入反应瓶中，保持温度在100℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，然后，冷却至室温，加入过氧化氢0.045gxa0(13.8×10^-4xa0mol)，在10℃下反应50小时，再加入4.5毫升水，薄层板（以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂）跟踪反应结束后，加入用3×5mL甲苯萃取，萃余液蒸干回收备用，合并萃取液，用3×5xa0mLxa0蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得到如式(Ⅲ)所示的16α-羟基泼尼松龙产品0.090g，收率为90%。实施例6xa0将泼尼松龙0.1g(2.77×10^-4xa0mol)和二苯甲烷双子表面活性剂1.5gxa0加入反应瓶中，保持温度在130℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，然后，冷却至室温，加入过氧化氢0.045gxa0(13.8×10^-4xa0mol)，在60℃下反应5小时，再加入5.5毫升水，薄层板（以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂）跟踪反应结束后，加入用3×5mL甲苯萃取，萃余液回收备用，合并萃取液，用3×5xa0mLxa0蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得到如式(Ⅲ)所示的16α-羟基泼尼松龙产品0.091g，收率为91%。实施例7xa0将泼尼松龙0.1g(2.77×10^-4xa0mol)和实施例5中得到的二苯甲烷双子表面活性剂0.3gxa0加入反应瓶中，保持温度在140℃，反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失，然后，冷却至室温，加入过氧化氢0.045gxa0(13.8×10^-4xa0mol)，在55℃下反应40小时，再加入5.5毫升水，薄层板（以环己烷∶丙酮(体积比)xa0=xa05∶5的混合溶剂作为展开剂）跟踪反应结束后，加入用3×5mL甲苯萃取，萃余液回收备用，合并萃取液，用3×5xa0mLxa0蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得到如式(Ⅲ)所示的16α-羟基泼尼松龙产品0.088g，收率为88%。